ลุ่มน้ำมูล ตั้งอยู่ในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ มีพื้นที่ประมาณ 71,060 ตร.กม. หรือประมาณ 44,412,479 ไร่ ตั้งอยู่ระหว่างเส้นรุ้งที่ 14° 7´ เหนือ ถึงเส้นรุ้งที่ 16° 20´ เหนือ และระหว่างเส้นแวงที่ 101° 17´ ตะวันออก ถึงเส้นแวงที่ 105° 40´ ตะวันออก พื้นที่ส่วนใหญ่ครอบคลุม 10 จังหวัด รวม 118 อำเภอ 19 กิ่งอำเภอในภาคอีสานตอนล่าง และบางส่วนของภาคอีสานตอนกลาง มีอาณาเขตติดต่อ ดังนี้

• ทิศเหนือ ติดกับลุ่มน้ำชีและลุ่มน้ำโขงอีสาน
• ทิศใต้ ติดกับลุ่มน้ำปราจีนบุรี ลุ่มน้ำโตนเลสาปและประเทศกัมพูชาประชาธิปไตย
• ทิศตะวันออก ติดกับลุ่มน้ำโขงและประเทศสาธารณรัฐประชาธิปไตยประชาชนลาว
• ทิศตะวันตก ติดกับ ลุ่มน้ำป่าสักและลุ่มน้ำบางปะกง